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液体活检:检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术

文章来源: 贤集网       发布时间:2018-06-13

液体活检作为体外诊断的一个分支,是指一种非侵入式的血液测试,能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片,是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。其优势在于能解决精准医疗的痛点,通过非侵入性取样降低活检危害,而且有效延长患者生存期,具有高性价比。



基因突变是肿瘤产生发展的重要原因,几乎所有癌症患者都携带有DNA突变,这些突变只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞,因此为肿瘤组织的检测与跟踪提供了方便的特异性生物标记。种类繁多的突变位点及基因型也为肿瘤的精确诊疗提供了必要的信息。如今在美国,一种被称为液体活检的检测方法正开始兴起,为一些病人省去了手术活检和穿刺活检,这两种活检是长期需要来指导病人癌症治疗的。目前国内也有一些生物公司在研发液体活检技术----只需抽取6——8ml血,就能筛查是否患有6大常见癌症(肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌),准确率超过80%,花费约2000——3000元。


液体活检的市场现状


癌症液体活检作为基因测序产业下的一个细分领域,与基因测序有着非常相似的产业链模式。现有基因测序产业链分为上游仪器与耗材生产销售企业,中游检测服务提供企业,以及下游数据分析企业,由于单纯提供测序服务技术门槛不高、竞争激烈,导至中游测序服务企业利润微博。故国内大多数有能力的测序服务公司都自行提供结果分析服务,在肿瘤基因检测领域更甚。基因测序公司提供的肿瘤检测报告几乎都会提供相关的基因突变位点分析,供医生参考,因此,肿瘤液体活检产业链可以划分为上游器械耗材企业和中下游监测分析企业。


上游企业的核心竞争力是技术。提供核心技术的CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪及配合使用的试剂盒关键技术掌握在国外几个公司手里,而且技术壁垒较高,专利保护严格,这几个国外大公司相当于垄断瓜分大部分市场。在国内基因测序行业中,国外仪器提供商的议价能力很强,为摆脱这种影响,部分国内公司奋发图强,尝试自主研发仪器耗材或者通过重组并购上游企业。已有几家国内公司通过并购实现二代测序仪的生产。但在比拼核心技术方面,国内“山寨版”性能与同功能的国外版性能有不小的差距,而且国内产品同质化严重,竞争激烈。


目国内的肿瘤液体活检也绑上了火箭般的速度发展。据不完全统计,自2012年以来成立做二代测序的公司都达到了200多家,而开展肿瘤液体活检多数采用二代测序技术对ctDNA进行分析。所以液体活检初期发展阶段,在肿瘤组织活检市场上有强势销售地位的公司如若紧跟CTC、ctDNA的潮流,发挥原有市场的作用,对其进行部分产品替代,即可快速抢占液体活检市场份额。即谁有渠道进入医院就能占山为王。


中下游企业的竞争点除了销售渠道,就剩下数据解读分析能力了。样本量越大、信息越全面来源数据越可靠的数据库必定更受市场青睐。国内的基因测序公司都在积极积累自有数据库并优化基因数据的解读分析能力,但都没有形成绝对优势,行业标准也有待建立。



液体活检的审批制度


在美国的医疗器械拿到临床准入有“双通道制”,第一是可以通过FDA认证,拿到临床准入,产品可以在市场上推广和销售;二是获得CLIA认证的实验室,可以实现临床实验室的消费级和科研应用。CLIA实验室能够根据市场的现实需求,快速地开发实验室自建项目,并通过在临床上的应用给与可靠的临床指导。CLIA认证解决了基础研究和临床应用之间低效率转化甚至脱节的问题,对转化医学和研究成果转化有非常重要的意义。美国大部分液态活检公司都是走CLIA认证而非FDA认证。国内也借鉴这种方式来规范基因检测公司的竞争。


国内的基于基因检测的液态活检项目进入临床也实行双重监管,所有仪器设备,试剂归CFDA报批管理,临床实验室归属卫计委这与美国CLIA认证制度类似,即要求试点单位内部有严格的质量控制,并且相关工作人员需经培训合格上岗,则不受CFDA对仪器和试剂的注册限制。未来ctDNA的发展将会严重依赖渠道资源及疾病样本资源,且CFDA对产品临床资质的管理也将越来越严格,未来 ctDNA公司最可能的业务模式为:


①国家批准的临床应用试点单位自行进行临床实验,类似于美国CLIA实验室;


②不具有试点资格的企业通过与医院合作,获取医院外包服务资质,但以科研服务为主;


③不具有试点资格的企业通过与医院合作,自行进行诊断试剂盒报批,并把产品投向医院。


值得注意的是,目前获得批准的临床试点单位数量较少,对应的样本量也受限,在大量ctDNA公司激烈竞争市场蛋糕的情况下,获得入场券、保证渠道及样本优势将会非常关键,技术、渠道资源在ctDNA领域不可或缺。


美国市场上的产品


1.CellSearch系统


美国FDA在2004年、2007年和2008年分别批准CellSearch系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌与前列腺的预后评估、无进展生存期和总生存期的预测,我国CFDA在2012年批准Cell Search系统用于转移性乳腺癌的预后评估。这是唯一一款通过FDA认证的仪器。


2.Epi proColon 试剂盒


2016年4月 美国FDA批准了Epigenomics公司以血液为基础筛查大肠癌的Epi proColon技术。EpiproColon是针对结直肠癌的非侵入性血液诊断测试、Septin9基因甲基化检测试剂盒。可以检测出75%的癌症,特异性达97.5%,极有潜力成为中国建立和扩大结直肠癌筛查的重要工具。由于该项筛查基于血液样本,简便易行,可以使得更多的受试者参与到结直肠癌筛查工作,为减少晚期癌症病例、降低治疗成本提供支撑。


3.cobas FGFR突变试剂盒v2


这是由罗氏(Roche)研制的用于抗癌药特罗凯的伴随诊断试剂盒。采用cobaseGFR Mutation Test v2对患者血液样本中存在的特定NSCLC突变(外显子19删除或外显子21[L858R]置换突变)进行检测,将帮助鉴别哪些患者可能从特罗凯 (Tarceva)治疗中受益。然而,如果在血液样本中未检测到这类突变,则应该开展肿瘤活检确定肿瘤组织中是否存在这类NSCLC突变。如果血液检测得 到阳性结果,则能够使病情非常严重或无法提供肿瘤样本用于EGFR检测的患者群体受益。


国内市场上的产品


国内除了批准杨森诊断公司(Jassen Diagnostics)的cellSearch外,还有两家公司通过审批。但是目前在华的cellSearch遭遇“停产停售”,究其原因,它作为一代技术产品,cellSearch存在低灵敏度、缺乏下游CTC分子特征检测以及相对高的生产成本等缺陷。加上CellSearch不仅抗体捕获方式局限性大,而且无法实现活细胞捕获并进行后续基因检测以及用药指导等;在实际临床应用中循环肿瘤细胞也就是CTC总共有15个分型,它只能检测到其中一个型别,漏检率也很高。


1.Cytoplo Rare 格诺思博公司的叶酸受体阳性CTC 检测试剂盒


其检测的叶酸受体在许多上皮源性和非上皮源性恶性肿瘤细胞上表达。通过免疫磁珠负向筛选血液中稀有的肿瘤细胞,然后利用靶向荧光定量PCR 检测富集后的肿瘤细胞。目前该产品主要用来检测腹部小结节与团块辅助诊断,肺癌术后复发检测和肺癌化疗疗效评估。


胸部CT是诊断早期肺癌不可或缺的检测手段,但仅仅胸部CT是不够的,新的肿瘤标志物检测——叶酸受体阳性循环肿瘤细胞(CTC)检测,是早期肺癌诊断划时代的进步。90%以上的早期肺癌可以治疗,且治疗率高。随着早期肺癌的发现率提高,病人的生存率也会提升。早检测、早诊断,才能早治疗。单纯依靠胸部CT诊断早期肺癌的特异性仅为65%左右,联合胸部CT可将疑似肺癌的肺部小结节患者的诊断特异性提高达95%左右,更有效地辅助诊疗专家进行判定。目前国内唯一经国家食品药品监督管理局(简称CFDA)批准应用于临床的首个肺癌循环肿瘤细胞检测——叶酸受体阳性CTC检测试剂盒,是3倍敏感度的新一代肿瘤标志物,胸部CT检测的黄金搭档。叶酸受体阳性循环肿瘤细胞检测试剂盒可有效地应用于肺癌患者的病情评估(包括辅助诊断、肿瘤负荷评价、疗效评估、病情监测等),从而帮助临床医生做出最确切的诊疗决策。


据悉,CTC检测适宜肺癌高危人群早期筛查。其年龄段为55-74岁;吸烟指数>200支/年;年龄大于50岁且含有以下危险因素之一:有肿瘤家族史,既往有慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺结核病史,及矽肺等职业病接触史。目前,全国已有20000例患者接受CTC检测。


目前叶酸受体作为肿瘤靶点在核医学显像诊断与肿瘤治疗方面已受到广泛应用。多中心大规模临床试验结果表明,本试剂盒对肺癌检测的灵敏度为80.2%和特异性为88.2%;作为胸部CT重要辅助手段, CTC是早期肺癌诊断筛查的首选血液标志物。


2.CTC 染色试剂盒


友芝友公司通过CFDA 认证的是其独特的CTC 染色试剂盒,该试剂盒与公司自主研发的循环肿瘤细胞捕获仪(CTC-Biopsy)共同使用,来检测病人外周血中CTCs 的存在以及数量多少,帮助临床医生评价肿瘤患者的病情进展,指导其及早制定进一步的诊疗措施,为患者提供最佳治疗方案。


CTCBIOPSY是一种自动化的CTCs检测设备,通过使用创新工艺的高分子材料微孔滤膜过滤装置,结合先进的机械、电子、流控等技术能快速将外周血中的CTCs从正常血液细胞中分离及富集,并利用专利技术(20121****58.4)进行染色鉴定。该仪器突破了市面上现有的CTCs检测技术依赖于特定的细胞表面标记物这一局限,利用不同细胞的物理和形态学差异进行分离染色,提供了直观可靠并且可随时复检的检测结果。


3. 人类EGFR基因突变检测试剂盒(多重荧光PCR法)


2018年1月19日,中国食品药品监督管理总局(CFDA)通过创新医疗器械特别审批通道,批准艾德生物的Super-ARMS EGFR基因突变检测试剂盒,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,筛选适合接受一代至三代EGFR靶向药物治疗的患者。这是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒,将开启肿瘤液体活检的新里程!



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